Adjuvantní terapie okulárních tumorů

1. Slovníček termínů:

Maligní tumor: v onkologii se pod tímto pojmem rozumí nádory, které svým chováním mohou způsobit smrt či výraznou morbiditu pacienta. Nejčastějším projevem maligního tumoru je schopnost se agresivně šířit do okolí (lokální agresivita) či vytvářet vzdálené metastázy (metastatický potenciál).

Grade: stupeň zhoubného chování nádoru. Určuje se nejčastěji histopatologicky tzv. gradingem. Stanovení grade umožňuje u řady typů nádorů provést predikci rizika vzniku lokální recidivy a tvorby metastáz. Je proto klíčovým kritériem používaným pro rozhodování o adjuvantní terapii a vhodné lokální kontrole.

Stage: stádium pokročilosti onemocnění. Pro jeho určení se provádí tzv. staging a to nejčastěji klinickým vyšetřením, zobrazovací a cytologickou diagnostikou. Znalost stádia (stage) umožňuje opět lépe odhadnout prognózu pacienta a vhodné terapeutické řešení.

Lokální recidiva: návrat nádorového onemocnění v místě původního tumoru. Lokální recidiva se obvykle rovná selhání lokální kontroly onemocnění.

Distantní metastázy: jsou metastázy do vzdálených orgánů. Jejich vznik je spojen s horší prognózou pacienta a ve veterinárních podmínkách obvykle jen s paliativní léčbou.

Lokální kontrola: terapeutické opatření vedoucí k snížení až eliminaci rizika lokální recidivy nádorového onemocnění. Rozumí se jí nejčastěji chirurgický přístup v kombinaci s radioterapií, kryoterapií, fotodynamickou terapií či topickou chemoterapií.

Adjuvantní terapie: terapie následující po primární cílené terapii tumoru, kterou obvykle bývá chirurgie či kurativní radioterapie. Příkladem adjuvantní terapie je chemoterapie, molekulární terapie, genová terapie či imunoterapie. Cílem adjuvantní terapie je snížit především riziko vzniku distantních metastáz.

Teleterapie: radioterapie, která používá externí zdroj záření.

Brachyterapie: radioterapie, která používá zdroj záření navázaný na nosič, jenž se aplikuje v těsné blízkosti či do nitra tumoru.

Kurativní radioterapie: intenzivní radioterapie, jejímž cílem je navození dlouhodobé kompletní remise onemocnění či kompletní vyléčení pacienta.

Paliativní radioterapie: méně intenzivní radioterapeutický protokol, jehož cílem není vyléčení pacienta, ani navození kompletní remise, ale zlepšení kvality života (především analgetický efekt) a stabilizace před další progresí neoplazie.

Akutní radiační nežádoucí účinky: nastávají již v průběhu či bezprostředně po ukončení radioterapie, jsou většinou reverzibilní a odeznívají samovolně v průběhu několika týdnů po ukončení léčby. Postihují především rychle se dělící tkáně jako jsou sliznice a kůže.

Pozdní radiační nežádoucí účinky: se rozvíjejí v důsledku poškození pomalu se dělících tkání jako je čočka, nervová tkáň, kosti, srdce či plíce. Jejich následky jsou často ireverzibilní a mohou vést ke ztrátě funkční aktivity poškozené tkáně/orgánu.
Filozofií racionální radioterapie je modulace léčby s cílem minimalizovat možný vznik pozdních nežádoucích účinků.

Kryoterapie: Procedura, která využívá působení extrémně chladné tekutiny či zařízení pro destrukci nádorové tkáně mrazem. Nejčastěji se používají techniky na bázi tekutého dusíku, tekutého oxidu dusíku či komprimovaného vzácného plynu argonu. Někdy se pro kryoterapii používá termín kryoablace či kryochirurgie.

Fotodynamická terapie: Onkologická terapie využívající senzitizace nádorových látek senzibilizujícími látkami vůči zdroji světelného záření jako je např. laser.
Působením záření dochází k poškození nádorových buněk a jejich apoptóze/nekróze. Fotodynamická terapie se používá především pro povrchové typy kožních a slizničních nádorů.

Terapie molekulárními inhibitory: využívá blokování buněčného receptoru (obvykle rodina tyrozin kinázových receptorů) nutného pro transdukci pozitivních růstových stimulů potřebných pro zahájení odpovídajících intracelulárních proliferačních kaskád. Ve veterinární medicíně se nejčastěji používá masitinib (Masivet, Cymedica) či toceranib (Palladia, Zoetis).

Genová terapie: je založena nejčastěji na vektorovém/přímém přenosu genů do nádorových buněk za účelem indukce apoptózy, nekrózy či imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám. Příkladem genové terapie je např. vakcína ONCEPT proti orálnímu melanomu psů. Genová terapie se svým působením často překrývá s imunoterapií.

Imunoterapie: je založena na zvýšení imunizace nádorových buněk, na jejich rozeznání imunitním systémem a optimálně na jejich definitivním zničení. Příkladem může být vakcína IL-2 ONCEPT proti felinnímu postvakcinačnímu sarkomu, dendritické vakcíny proti melanomu psů či soft tissue sarkomům.

2. Úvod

Incidence maligních okulárních neoplazií je relativnĕ nízká. Výraznĕ nižší incidenci má ve veterinární oftalmologii na důkazech založená adjuvantní onkologická terapie. Cílem následujícího přehledu bude rešerše aktuálních poznatků k tomuto tématu.

2.1. Konjunktivální a uveální melanomy

Mezi maligní tumory oka patří konjunktivální a uveální melanomy. Incidence vzdálených metastáz je přibližně 17 – 33 % (Labelle 2013) a nejčastěji pozorované jsou metastázy do plic, mízních uzlin, jater, nadledvin, CNS a dalších orgánů. Pro lokální kontrolu konjunktiválních melanomů je doporučována radikální chirurgická excize, často kombinovaná s kryoterapií. Pro zvýšení lokální kontroly lze rovněž zvažovat kurativní radioterapii (Labelle 2013). U uveálních melanomů psů a koček se nejčastěji provádíenukleace.

Pro zvýšení lokální kontroly konjunktiválních melanomů je popisována kombinacechirurgické excize (lamelárni resekce) a brachyterapie: 90 Stroncium Beta – plesioterapie (Donaldson 2006). Teleterapie a brachyterapie snižují riziko lokální recidivy pod 5 %. Na druhé straně jejich použití je spojeno s rozvojem akutních nežádoucích vedlejších účinků ve více jak 50 % případů. Mezi akutní nežádoucí účinky patří rozvoj konjunktivitidy s/bez neovaskularizace či keratopatie. Mezi pozdní nežádoucí účinky (cca 20 % pacientů) patří keratopatie, katarakta nebo fokální skleromalácie.

V humánní onkologii je prioritou terapeutického řešení uveálních melanomů zachrána vizu. Proto je u případů, u nichž limitovaná chirurgická resekce či brachyterapie není možná, nahrazována tato léčba teleterapií (hypofrakcionovaná stereotaktická radioterapie), kdy hodnota lokální kontroly dosahuje 95% i 10 let od zákroku (Dunavoelgyi 2011). Bohužel dobrá lokální kontrola není optimálním řešením  pro eliminaci distantních metastáz, které u humánních uveálních melanomů i přes pokročilou adjuvantní terapii dosahují cca 15 %.

Srovnatelné terapeutické výsledky u konjunktiválních melanomů jako chirurgie kombinovaná s brachyterapií/teleterapií přináší chirurgická excize (lamelární resekce) spojená skryoterapií a adjuvantním konjunktiválním štěpem (Featherstone 2009). Ve výše citované studii nebyla pozorována žádná lokální recidiva. U pacientů s uveitidou bylo riziko perforace bulbu přes 70 %. Mezi pozdními vedlejšími účinky terapie (přes 20 % pacientů)  byla nejčastěji pozorována korneální lipidóza.

Pro snížení incidence distantních metastáz doporučujeme pro stage I – III používatimunoterapii pomocí vakcíny ONCEPT Melanoma Vaccine® (Merial).
Alternativně lze i přes známou chemorezistenci melanomu použít adjuvantní chemoterapii karboplatinou (4 – 6 frakcí, 300 mg/m2 IV, q 21 – 30 dní) (Dank 2014). Do budoucna očekáváme u okulárních melanomů psů a koček širší využití genové terapie(např. adenovirové vektorové vakcíny) a imunoterapie (vakcíny s dendritickými buňkami) (Westberg 2013).

Přibližně polovina všech okulárních melanomů psů exprimuje receptory pro COX-2 inihibitory. Některé veterinární histopatologické laboratoře nabízejí imunohistochemické vyšetření na expresi COX-2 receptorů. V případě pozitivní detekce předpokládáme pozitivní efekt adjuvantní terapie COX-2 inhibitory (Pires 2010).

2.2. Konjunktiviální hemangiosarkomy

Mezi další maligní neoplazie oka řadíme konjunktivální hemangiosarkomy, u nichž je nejvyšší riziko lokální recidivy. Pro lepší lokální kontrolu se doporučuje kombinace chirurgie a kryoterapie (Labelle 2013), kdy se riziko lokální recidivy blíží nule. Alternativou ke kryoterapii může být chirurgický laser a kauterizace (Pirie 2006). Podobně jako v případě konjunktiválních melanomů se používá se stejným úspěchem brachyterapie (Donaldson 2006).

2.3. Konjunktivální mastocytomy

Mezi diskutabilní maligní neoplazie spojivky patří konjunktivální mastocytomy, které jsou převážně grade I – II dle Patnaika a low-grade dle Kiupela. Riziko lokální recidivy a distantních metastáz po chirurgické excizi je nízké (méně jak 10 %) (Labelle 2013). U low-grade konjunktiválních mastocytomů dle Kiupela stejně jako u kutánních mastocytomů doporučujeme provedení imunohistochemie na c-KIT expresi a Ki-67 index. V případě nízké exprese není adjuvantní terapie u low-grade mastocytomů nutná. V opačném případě je vhodné zvážit adjuvantní chemoterapii (vinblastin, CCNU či chlorambucil) nebo použití molekulárních inhibitorů (masitinib, toceranib). Dle některých studií není vyšší histopatologický grade konjunktiválních mastocytomů spojen s horší prognózou a adjuvantní onkologická terapie je přinejmenším diskutabilní (Fife 2011).

2.4. Konjunktivální/korneální skvamocelulární karcinom

Obtížné bývá udržení lokální kontroly u konjunktiválního/korneálního skvamocelulárního karcinomu (SCC). Pro optimální lokální kontrolu je doporučována kombinace chirurgie sradioterapií, topickou chemoterapií či obojím (Labelle 2013). Vyšší zkušenosti s adjuvantní onkologickou terapií konjunktiválního/korneálního SCC jsou v equinní onkologii. Riziko lokální recidivy konjunktiválního/korneálního SCC koní po chirurgické excizi leží mezi 40 – 60 % (Surjan 2014). Kombinovaná excize s terapeutickým CO2 laserem snižuje riziko lokální recidivy na 20 – 30 % (Michau 2012, McCauley 2002). Podobného efektu lze dosáhnout kombinací chirurgické excize a topické chemoterapie pomocí mitomycinu C (MMC) či fotodynamické terapie(Giuliano 2008, Malalana 2010, Clode 2012). Ojediněle jsou dokumentovány případy konjunktiválního/korneálního SCC psů, kdy bylo dosaženo dlouhodobé kompletní remise pomocí kombinace chirurgie s topickou aplikací MMC (topická chemoterapie).

Nejvyšší efektivitu pro lokální kontrolu equinního konjunktiválního/korneálního SCC vykazuje kombinace chirurgické excize s brachyterapií či teleterapií. Riziko lokální recidivy je dle dostupných studií maximálně 10 % (Plummer 2007, Mosunic 2004). Rovněž v humánní onkologii je terapií volby konjunktiválních/korneálních SCC kombinace chirurgie s brachyterapií, kdy se lokální kontrola blíží 100 %. Přibližně v 25 % případů dochází k hluboké distantní recidivě s infiltrací bulbu, která se řeší enukleací či exenterací (Arepalli 2014).

2.5. Konjunktivální transmisivní venerický tumor

Vzhledem k rostoucímu transportu psů do zahraničí a exportu ze zahraničí je vhodné počítat s možností exotických neoplazií jako je např. transmisivní venerický tumor (TVT), který postihuje nejčastěji genitální a orální sliznice, ale může se objevovat i na spojivce (Milo 2014). Chirurgické řešení je spojené s vysokým rizikem lokální recidivy (až  75 %) a není pro terapii TVT doporučováno. Optimální primární onkologickou terapií je chemoterapie vincristinem či v rezistentních případech doxorubicinem. Chemoterapie navozuje dlouhodobou kompletní remisi u více jak 90 % pacientů s TVT (Ganguly 2013).

2.6. Iridociliární adenokarcinom

Mezi maligní intraokulární neoplazie kromě výše uvedeného uveálního melanomu patří iridociliární adenokarcinom. Jedná se o lokálně agresivní neoplazii, která může vyžadovat aženukleaci (Labelle 2013). Metastatický potenciál iridociliárního adenokarcinomu je nízký a nejčastěji jsou popisované metastázy do lokálních mízních uzlin a do plic (Zarfoss 2007). Z tohoto důvodu je diskutována role adjuvantní chemoterapie, ale na důkazech založený chemoterapeutický protokol chybí. Dle autorova názoru lze zvažovat karboplatinu, 5-FU či jejich kombinaci. Indikace k chemoterapii je hraniční a přednostně by měla být zvažována jako součást paliativní terapie u pokročilých forem onemocnění. V humánní onkologii se pro lokální kontrolu iridociliárního karcinomu s cílem zachování vizu používá brachyterapie(Finger 2011).

2.7. Orbitální/retroorbitální neoplazie

Další skupinou maligních okulárních neoplazií jsou orbitální/retroorbitální tumory prezentované především orbitálními meningiomem, adenokarcinomy (orbitální lobulární adenokarcinom, adenokarcinom slinných a slzných žláz) či sarkomy (Labelle 2013). Obtížná je lokální kontrola těchto neoplazií a pro její dosažení se používá kombinace agresivní chirurgie (exenterace, orbitektomie) v kombinaci s radioterapií (teleterapie) (Attali-Soussay 2001). Pro zlepšení lokální kontroly adenokarcinomů a sarkomů je používána někdy i adjuvantní chemoterapie (doxorubicin, karboplatina), ale objektivní prospektivní studie ve veterinární medicíně chybí. V humánní onkologii má opět širší využití pro terapii orbitálních neoplazií brachyterapie (Finger 2009).

2.7. Metacystické okulární tumory

Poslední skupinou maligních okulárních neoplazií, u nichž je vhodné zvažovat adjuvantní onkologickou terapii, jsou metastatické okulární tumory. Nejčastěji se setkáváme s metastatickým postižením v důsledku lymfomu, histiocytárního sarkomu, melanomu, adenokarcinomu mléčné žlázy, hemangiosarkomu či osteosarkomu (Labelle 2013, Scurrell 2013, Esson 2007). Intraokulární metastázy může ale způsobit kterýkoliv jiný maligní tumor s metastatickým potenciálem, např. postvakcinační sarkom koček či mastocytom psů (Boostrom 2014, Mowat 2012). Dle autorova osobního názoru by proto rutinní oftalmologické vyšetření mělo být součástí kompletního klinického stagingu všech maligních neoplazií psů a koček. Nejčastější intraokulární lokalizací metastáz je uveální aparát a iris. U takto pokročilých stádií rakoviny může být pro zlepšení kvality života vyžadována (snížení bolestivosti v důsledku progresivního glaukomu) enukleace doplněná o adjuvantní chemoterapii cílenou pro danou neoplazii.

Nejvíce terapeutických zkušeností má veterinární onkologie s terapií okulárního lymfomu.Okulární lymfom se vyskytuje často v důsledku systémového postižení, ale je vhodné počítat s možným primárním okulárním lymfomem. Incidence primárního okulárního lymfomu psů a koček je ve srovnání s humánní onkologií výrazně nižší. Spekuluje se, že primární okulární lymfom psů a koček je v raném stádiu poddiagnostikován a diagnostikován může být až později v době své systémové manifestace (Nerschbach 2013). Primární okulární lymfom by tak měl být zvažován v případě kterékoliv na terapii nereagující a progresivně se zhoršující konjunktivitidy a uveitidy (Wiggans 2014).

U psů a koček se setkáváme s primárním intraokulárním lymfomem, který je častěji B-buněčného imunofenotypu, a s periokulárním lymfomem, který je častěji T-buněčného imunofenotypu. Miniinvazivní definitivní diagnostika intraokulárního lymfomu byla donedávna obtížná, revoluci v tomto směru učinila až PARR klonalita, kterou je možné provést ze vzorku získaného aquacentézou (Ota-Kuroki 2013). PARR klonalita umožňuje nejenom potvrdit diagnózu lymfomu, ale určit spolehlivě i jeho imunofenotyp. Imunofenotyp primárního okulárního lymfomu je zásadní pro predikci odpovědi tumoru na chemoterapii, protože okulární B-lymfom odpovídá na chemoterapii obecně lépe než okulární T-lymfom. Rovněž chemoterapeutický protokol bývá odlišný: u okulárních B-lymfomů se používáchemoterapie založená na CHOP/COP protokolu, u okulárních T-lymfomů se častěji do protokolu začleňuje lomustin. U periokulárních lymfomů lze pomocí vhodně zvolené chemoterapie dosáhnout kompletní remise, u intraokulárních lymfomů lze u většiny pacientů dosáhnout parciální remise a zlepšení vizu (Wiggans 2014).
PARR klonalita je v ČR již dostupná přes některé zahraniční laboratoře (Laboklin, Vetmeduni Vienna).

3. Nežádoucí účinky

3.1 Nežádoucí účinky radioterapie

Z uvedeného přehledu vyplývá, že nejzásadnější adjuvantní terapií primárních okulárních maligních tumorů je radioterapie. V českých podmínkách jsou nejvíce limitují její dostupnost, finanční aspekty a strach z možných nežádoucích účinků. Na pracovištích v zahraničí se používají moderní techniky radioterapie (lineární akcelerátor, radioterapie s modulovanou intenzitou, brachyterapie), které minimalizují nežádoucí efekt záření na necílové tkáně za současné maximalizace terapeutického efektu na cílovou nádorovou tkáň (Miller 2005).

I přes použití moderních principů radioterapie zůstává největším limitem širšího použití poměrně vysoké riziko nežádoucích účinků. Některé jsou benigní či časově limitované(akutní blefaritida, keratokonjunktivitida, alopecie, konjunktivální teleangiektázie, sektorová korneální opacita), jiné jsou klinicky maligní či trvalého závažného charakteru(ulcerativní keratitida, keratokonjunktivitis sicca, fokální skleromalácie, katarakta, uveitida, retinopatie, akutní radiační optická neuropatie) (Pinard 2012). Použitím moderních postupů lze incidenci akutních i pozdních nežádoucích účinků výrazně snížit (Lawrence 2010). Radioterapie by měla být proto prováděna pouze vždy po konzultaci se specializovaným veterinárním radioonkologickým pracovištěm. Onkologičtí pacienti, kteří podstoupili radioterapii se začleněním očního bulbu do radioterapeutického pole by měli podstupovatpravidelné oftalmologické vyšetření kvůli vyloučení závažných nežádoucích účinků.

V Americe vznikají první veterinární centra využívající pro onkologické účely principugamma nože, který posouvá efektivitu radioterapie za současné minimalizace nežádoucích účinků o úroveň výš (LaRue – ESVONC 2014). Očekáváme, že během příští dekády začnou vznikat podobná centra i v Evropě.

3.2. Nežádoucí účinky chemoterapie

Nežádoucí účinky léčby je nutné zvažovat u adjuvantní chemoterapie, a to i v případech, kdy se provádí kvůli jiné extraokulární neoplazii. V humánní onkologii je dobře zdokumentován rozvoj nežádoucích oftalmologických účinků v souvislosti s podáváním 5-FU, cytarabinu, karboplatiny, nitrosourey, vinkristinu/vinblastinu či methotrexátu (Schmid 2006, Liu 2014). Pozorovány byly především retinopatie a makulární edém. Při podávání těchto cystostatik se v humánní onkologii provádí rutinně základní oftalmologické vyšetření.

3.3. Nežádoucí účinky molekulárních inhibitorů

V neposlední řadě je potřeba zmínit možné nežádoucí účinky molekulárních inhibitorů. Pro použití ve veterinární medicíně jsou v ČR registrovány dva tyrozinkinázové inhibitory (TKI):masitinib (Masivet®, Cymedica) a toceranib (Palladia®, Zoetis). Oba tyto preparáty se přednostně používají pro adjuvantní či paliativní terapii mastocytomu psů a koček, ale i k terapii dalších solidních neoplazií. Jejich použití je vzhledem k perorálnímu způsobu podání jednoduché. V první vlně přehnaného nadšení onkologů byla možná rizika nežádoucích účinků přehlížená jak ve veterinární, tak v humánní medicíně. Dle současných poznatků nebylo až 40 % pozorovaných nežádoucích účinků spojených s použitím molekulárních inhibitorů publikováno v originálních klinických studiích (Huillard 2014). Dle této studie by neměly být používány EGFR inhibitory u pacientů s ulcerativní keratitidou či keratokonjunktivitis sicca z důvodů rizika fatální progrese těchto onemocnění.
c-KIT a PDGFR inhibitory (masitinib, toceranib) mohou způsobit rozvoj periorbitálního edému, epifóry, konjunktiválních krvácenin, retinálního edému, optické neuritidy či optické neuropatie (Ho 2013). Použití molekulárních inhibitorů by mělo být vždy diskutováno se specializovaným veterinárním onkologem (v ČR zastoupeni Onkologickou  společností ČAVLMZ) a při jejich použití doporučujeme pravidelný laboratorní a klinický monitoring,včetně základního oftalmologického vyšetření.

4. Závěr

Adjuvantní onkologická terapie maligních okulárních neoplazií je založená především nazlepšení lokální kontroly po chirurgické excizi a zahrnuje teleterapii, brachyterapii, kryoterapii, fotodynamickou terapii či lokální chemoterapii. Pro specifické typy vysoce maligních neoplazií se za účelem snížení incidence distantních metastáz dále používá adjuvantní chemoterapie, imunoterapie či molekulární inhibitory. Pro řadu maligních okulárních neoplazií existuje nedostatek dostupných objektivních studií dokazující efektivitu adjuvantní terapie. U každé adjuvantní onkologické terapie je nutné pamatovat na možná rizika spojená s rozvojem lokálních a systémových nežádoucích účinků. Cílem veterinární onkologie vždy zůstává zlepšení kvality života pacienta, a proto přínos každé onkologické terapie musí výrazně převyšovat nad jejími klinickými negativy.

Použitá literatura

1. Labelle, AL., et al.: Canine ocular neoplasia: a review. Veterinary Ophthalmology 2013; 16/1: 3–14.
2. Donaldson, D., et al.: Canine limbal melanoma: 30 cases (1992-2004). Treatment with lamellar resection and adjunctive strontium-90beta plesiotherapy-efficacy and morbidity. Veterinary Ophthalmology 2006;9(3):179-85.
3. Featherstone, S., et al.: Efficacy of lamellar resection, cryotherapy, and adjunctive grafting for the treatment of canine limbal melanoma. Veterinary Ophthalmology 2009, 12: 65–72.
4. Dunavoelgyi, R., et al.: Local Tumor Control, Visual Acuity, and Survival After Hypofractionated Stereotactic Photon Radiotherapy of Choroidal Melanoma in 212 Patients Treated Between 1997 and 2007. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2011, Pages 199–205.
5. Dank, G., et al.: Use of adjuvant carboplatin for treatment of dogs with oral malignant melanoma following surgical excision. Veterinary and Comparative Oncology 2014, 12: 78–84.
6. Boston, SE., et al.: Efficacy of systemic adjuvant therapies administered to dogs after excision of OMM: 151 cases (2001–2012).Journal of the American Veterinary Medical Association 2014; 245/4: 401-407
7. Westberg, S., et al.: Treatment Efficacy and Immune Stimulation by AdCD40L Gene Therapy of Spontaneous Canine Malignant Melanoma. Journal of Immunotherapy 2013; 36/6:  350–358.
8. Pires, I., et al.: COX-1 and COX-2 Expression in Canine Cutaneous, Oral and Ocular Melanocytic Tumours. Journal of Comparative Pathology 2010; 143/2–3: 142–149.
9. Pirie, CG., et al.: Canine conjunctival hemangioma and HSA: a retrospective evaluation of 108 cases. Veterinary Ophthalmology 2006, 9: 215–226.
10. Donaldson, D., et al.: Multiple limbal HSA in a border collie dog: management by lamellar keratectomy/sclerectomy and strontium-90 beta plesiotherapy. Journal of Small Animal Practice 2006, 47: 545–549.
11. Fife, M., et al.: Canine conjunctival mast cell tumors: a retrospective study. Veterinary Ophthalmology 2011: 14, 3, 153–160.
12. Clode,  AB., et al.: A retrospective comparison of surgical removal and subsequent CO2 laser ablation versus topical administration of MMC as therapy for equine corneolimbal SCC. Veterinary Ophthalmology 2012, 15: 254–2623–14.
13. Surjan, Y., et al.:A review of current treatment options in the treatment of ocular/periocular SCC in horses: Is there a definitive ‘best’ practice? Journal of Equine Veterinary Science 2014.In Press
14. Karasawa, K.,et al.: Superficial keratectomy and topical MMC as therapy for a corneal squamous cell carcinoma in a dog. Journal of Small Animal Practice 2008; 49: 208–2103–14.
15. Arepalli, S., et al.: Plaque Radiotherapy in the Management of Scleral-Invasive Conjunctival SCC:  An Analysis of 15 Eyes. JAMA Ophthalmology 2014;132(6):691-696.
16. Milo, J., et al.: Case of ocular canine transmissible venereal tumor.Canadian Veterinary Journal. Jan 2014; 55(1): 1245–1249.
17. Ganguly, B., et al.: Canine transmissible venereal tumour: a review. Veterinary and Comparative Oncology 2013
18. Finger, PT., et al.: Palladium-103 eye plaque brachytherapy for primary adenocarcinoma of the ciliary body epithelium. Brachytherapy 2011: 10/6, 503–507.
19. Attali-Soussay, K., et al.: Retrobulbar tumors in dogs and cats: 25 cases. Veterinary Ophthalmology 2001, 4: 19–27.
20. Grozdanic, S., et al.: Successful medical treatment of an orbital osteoma in a dog. Veterinary Ophthalmology 2013, 16: 135–139.
21. Finger, PT., et al.: Radiation Therapy for Orbital Tumors: Concepts, Current Use, and Ophthalmic Radiation Side Effects. Survey of Ophthalmology 2009; 54/5: 545–568.
22. Pinard, CL., et al.: Retrospective study and review of ocular radiation side effects following external-beam Cobalt-60 radiation therapy in 37 dogs and 12 cats. Canadian  Veterinary Journal. Dec 2012; 53(12): 1301–1307.
23. Miller, PE., et al.: Ocular Sparing Using Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) in a Canine Model of Spontaneous Sinonasal Cancer: Proof–of–Principle of Conformal Avoidance . Proceedings of Ass. For Research in Vision  and Ophtalmology 2005
24. Lawrence, JA., et al.: Proof of principle of ocular sparing in dogs with sinonasal tumors treated with intensity-modulated radiation therapy. Veterinary Radiology Ultrasound. 2010 Sep-Oct;51(5):561-70.
25. Ota-Kuroki, J., et al: Intraocular and periocular lymphoma in dogs and cats: a retrospective review of 21 cases (2001–2012). Vet Opht 2013; 1–8.
26. Aronow, ME., et al: Uveal Lymphoma: Clinical Features, Diagnostic Studies, Treatment Selection, and Outcomes. Ophtalmology 2014; 121/1: 334–341.
27. Nerschbach, V., et al.:  Ocular manifestation of lymphoma in newly diagnosed cats. Veterinary and Comparative Oncology 2013.
28. Wiggans KT., et al.: Presumed solitary intraocular or conjunctival lymphoma in dogs and cats: 9 cases (1985–2013). JAVMA 2014.244/4:460-470.
29. Boostrom, BO., et al.: Unilateral intraocular mastocytosis and anterior uveitis in a dog with subcutaneous mast cell tumors. Veterinary Ophthalmology 2014, 17: 131–138.
30. Scurrell, E.: Ocular histiocytic sarcoma in a cat. Veterinary Ophthalmology 2013, 16: 173–176.
31. Esson, D.: Suspected uveal metastasis of a nail bed melanoma in a dog. Veterinary Ophthalmology 2007 Jul-Aug;10(4):262-6.
32. Mowat, FM., et al.:  Bilateral uveal metastasis of  subcutaneous fibrosarcoma in a cat. Veterinary Ophthalmology 2012, 15: 391–397.
33. Schmid, KE., et al.: Update on ocular complications of systemic cancer chemotherapy. Surv Ophthalmology. 2006;51(1):19-40.
34. Huillard, O., et al.: Ocular adverse events of molecularly targeted agents approved in solid tumours: a systematic review. European Journal of  Cancer. 2014;50(3):638-48.
35. Ho, WL., et al.:  The ophthalmological complications of targeted agents in cancer therapy: what do we need to know as ophthalmologists? Acta Ophthalmologica 2013, 91: 604–609.
36. Liu, CY., et al.: Retinal toxicities of cancer therapy drugs: biologics, MTAs and chemotherapies
    Retina 2014 Jul;34(7):1261-80.

Autor

MVDr. Ondřej Škor, res. ECVIM-CA
email: ondrejskor.oncology@gmail.com