Alimentární lymfom psů

Úvod, klasifikace, lokalizace

Lymfom (LSA) patří mezi nejčastější nádorová onemocnění GIT. Oproti kočkám je však alimentární lymfom (AL) psů zastoupen méně častěji – tvoří pouze 7% ze všech psích lymfomů. Ve studii 64 psů s GIT příznaky byla stanovena diagnóza AL pouze u 8% (u 5 psů). U 72% pacientů je vztažen pouze ke gastrointestinálnímu traktu, u ostatních pacientů pak byl pozorován jako součást multicentrického onemocnění. Toto onemocnění lze diagnostikovat u pacientů napříč různým věkovým spektrem (1,5-15 roků), neplatí tedy výrazná věková predispozice, jako je tomu u některých jiných nádorových onemocnění.

Alimentární lymfomy jsou charakterizovány infiltrací stěny jednoho či více úseků zažívacího traktu neoplastickou populací lymfocytů. Současná extraintestinální manifestace procesu (např. v mezenteriálních mízních uzlinách) může a nemusí být přítomna. Dle rozsahu infiltrace střevní stěny můžeme rozdělit lymfom na epiteliotropní (infiltrace slizniční vrstvy a lamina propria s minimálním rozšířením do submukózy) a transmurální(výrazná infiltrace procesu do submukózy a muscularis propria).

Nejčastěji užívaná histopatologická klasifikace rozděluje alimentární LSA namalobuněčné (LGAL, „low-grade“) a lymfoblastické  lymfomy (HGAL, „high-grade“, „large cell“). Současné studie uvádějí vyšší zastoupení imunofenotypu T (u psích epiteliotropních lymfomů pouze tento fenotyp)). U lymfoblastických variant onemocnění však alespoň starší prameny vychází z vyšší četnosti B-typu HGAL. Ojedinělou a často vysoce maligní formu se špatnou odezvou na chemoterapii představuje „large-granural“ lymfom (LGLL). Je charakteristický výraznými azurofilními intracytoplasmatickými granuly. Jeho původ je nejčastěji z cytotoxických T-lymfocytů nebo tzv. „natural killer“ (NK) lymfocytů.

Zastoupení jednotlivých typů psích alimentárních lymfomů a jejich imunofenotypických forem se dle různého stáří studií liší. S ohledem na nálezy v humánnní medicíně byl dříve předpokládán častější výskyt imunofenotypu B, ale výsledky studií ukazují jednoznačnou většinu imunofenotypu T (epiteliotropní AL jsou pak spojovány pouze s tímto imunofenotypem). Nálezy B-HGAL jsou spíše raritní a často spojovány s přítomností Mott-celldiferenciace. Na rozdíl od koček je u psů častěji zaznamenáván high-grade alimentární LSA. Některé zdroje uvádí malobuněčnou variantu AL spíše jako vzácnou až raritní. Vzhledem ke zlepšujícím se diagnostickým schopnostem klinických pracovišť a širšímu spektru nabízených služeb od komerčních laboratoří lze však v této souvislosti očekávat postupný nárůst procentuálního zastoupení LGAL u psů, stejně jako je tomu v poslední době u koček. Důvodem je lepší odlišení LGAL od nespecifického střevního zánětu (IBD) s pomocí diagnostické kombinace histopatologie + imunohistochemie + PARR PCR.

Z hlediska lokalizace může LSA difúzně postihovat celou délku trávicí trubice (od žaludku až po kolon, přes rozšíření procesu do jater, mízních uzlin a jiných orgánových systémů), stejně tak může být proces lokalizován pouze do jednoho jejího segmentu. Typická lokalizace pro LGAL je tenké střevo obecně, zatímco HGAL bývají častěji pozorovány zejména v polovině jejuna a ileo-ceko-kolickém přechodu.

Predispoziční faktory

Jako významný faktor v etiopatogenezi vzniku gastrointestinálních lymfomů se předpokládá současná přítomnost (či postupná transformace) chronického střevního zánětu různé etiologie. Jako možný vyvolávající faktor bývá zvažováno i krmivo, vědecky podložená literatura pro tuto hypotézu ale chybí.

Diagnostika LSA

Většina klientů popisuje spíše chronický průběh onemocnění a nespecifické GIT příznaky. Na rozdíl od koček jsou však u psů tyto příznaky relativně časté i v souvislosti s přítomností jiných gastrointestinálních onemocnění (IBD, PLE, chronické parazitární infekce, atd). U rychle expandujících HGAL pak mohou GIT příznaky zcela chybět, přičemž anamnestické údaje od majitele mohou být v některých případech velmi zavádějící. V rámci diferenciální diagnostiky je tak potřeba postupovat systematicky a vzít v potaz všechny informace nejen z důkladné anamnézy a klinického vyšetření, ale i všech paraklinických a laboratorních vyšetření, které nám pomohou vyloučit celou řadu ostatních onemocnění. Definitivní potvrzení diagnózy je pak často možné až po vyšetření vzorků odebraných z postižené oblasti za využití různých kombinací histopatologie, imunohistochemie, PARR klonality (= PCR for antigen receptor rearrangement) nebo průtokové cytometrie (FCM).

Klinické příznaky

Mezi nejčastěji popisované (a často jediné) příznaky patří hubnutí, inapetence až úplná anorexie nebo nezájem o okolí. HGALmohou být někdy spojovány s akutním až perakutním nástupem klinických příznaků (zejména v případech obstrukce či perforace střeva), kterému opět může předcházet různě dlouhá doba chronické ztráty hmotnosti (té si však majitelé nemusí všimnout nebo jí přisuzovat větší význam). S ohledem na výše uvedené je tak spektrum klinických příznaků velmi variabilní. Kromě změny trusu (průjem, hematochézie, melena) a různé formy zvracení (chronické, intermitentní, explozivní),  můžeme pozorovat dehydrataci, bledost sliznic (krvácení do GIT),  ikterus (často při současné infiltraci jater nebo jako paraneoplastický syndrom) nebo dokonce i neurologickou symptomatologii (vyvolanou nejčastěji výraznou hypoglykémií).

Klinickým vyšetřením můžeme především u HGAL palpačně odhalit abdominální masu (často se jedná o segmentální zesílení střevních kliček nebo zvětšenou mezenteriální mízní uzlinu), v některých případech difuzní zesílení střevních kliček nebo hepatomegalii. Pacient obvykle nebývá při vyšetření dutiny břišní bolestivý, vyjma akutních obstruktivních stavů či střevní intususcepce. U případů výrazné hypoproteinémie můžeme zaznamenat pozitivní balotáž (ascites). U LGAL však může být klinické vyšetření kromě zhoršeného výživného stavu zcela nespecifické.

Klinická patologie

Rutinní vyšetření krve není pro diagnostiku alimentárního LSA dostačující. Mírná anémie (regenerativní i neregenerativní), neutrofilie či zvýšené jaterní enzymy nejsou nijak patognomické. Tyto parametry navíc mohou být bez elevace i v pokročilé fázi onemocnění. U pacientů v humánní medicíně je potvrzena paraneoplastická hypereosinofilie u T-epiteliotropního AL, která reaguje na následnou terapii. Tato skutečnost byla popsána i u některých psích pacientů. Při změnách v krevním obraze je vždy doporučitelné cytologicky vyšetřit krevní nátěr. Nález lymfoblastů v periferní krvi nás může navést k diagnóze u leukemizujících forem tohoto onemocnění.

Po vyloučení jiných orgánových dysfunkcí v běžném biochemickém profilu bychom měli zvýšenou pozornost věnovat hypoalbuminémii (ojediněle i hypoglobulinémii). Byla zaznamenána u 68-80% pacientů s alimentárním LSA, avšak na rozdíl od koček není u psů tolik specifická. Lze ji často pozorovat i v souvislosti s komplexem nespecifických střevních zánětů, PLE, onemocnění jater, ledvin, aj.

S hyperkalcémií se u GIT lymfomů příliš nesetkáváme, v případě zvýšené hladiny celkového vápníku bychom však u pacienta s GIT příznaky neměli alimentární LSA v diferenciální diagnostice opomenout. Stanovení hladiny sérového kobalaminu (vit B12) nám může pomoci lokalizovat patologický proces do kaudální poloviny tenkého střeva (ilea). To je hlavním místem jeho absorbce, ale zároveň i častou lokalizací intestinálních LSA. U případů chronického zvracení či průjmu je vhodné vyloučit onemocnění pankreatu (stanovení cPLI, TLI) a dodělat komplexní vyšetření trusu (především Giardia spp.).

Abdominální RTG (včetně kontrastního)

Může být přínosné pro vyloučení jiných nozologických jednotek především u pacientů s akutními GIT příznaky. Je však třeba si uvědomit, že mnohdy nelze klinicky odlišit příznaky obstrukce způsobené cizím tělesem s opacitou měkké tkáně oproti ztluštělé stěně nebo mase obturující lumen u HGAL.

Abdominální ultrasonografie

Vzhledem k limitům RTG abdominální diagnostiky je USG v klinické diagnostice alimentárních LSA na prvním místě. Nejlepší diagnostickou výtěžnost představuje sonografie u HGAL. Nálezy často zahrnují výrazné transmurální zesílení střevních kliček, narušení normálního stěnového vrstvení (u lymfomů koncentrické, stěna je obvykle postižena uniformně na příčném řezu), sníženou echogenicitu střevní stěny, lokální hypomotilitu, případně nález extra- či intraintestinální masy. V případě obstrukce lumen střeva pak retenci tekutiny kraniálně před obstrukcí nebo sekundárně vzniklou intususcepcí. Potenciální změny echogenicity či výskyt nodulárních lézí v dalších orgánech (játra, slezina, pankreas) mohou zvyšovat pravděpodobnost diagnózy intestinálního lymfomu. Sonografický obraz LGL lymfomů prozatím nebyl zcela detailně popsán, dá se však očekávat obdobný nález jako u HGAL.

Obtížná intepretace nálezů na USG může nastat u pacientů s LGAL, které může být v případě zachovaného stěnového vrstvení sonograficky neodlišitelné od pacienta s probíhajícím IBD. Zesílení střevních kliček můžeme mnohdy pozorovat pouze minimální nebo žádné.

Sonografické vyšetření nás tedy může velmi dobře nasměrovat k variantě alimentárního LSA, konečnou diagnózu je ale nutné potvrdit dalšími metodami. Stejně tak nemůžeme na základě negativního nálezu na USG toto onemocnění vyloučit.

Odběr vzorků – Potvezwní finální diagnózy LSA

Z hlediska méně invazivních metod může být prospěšná tenkojehelná aspirační biopsie pod USG kontrolou (v případě evidentně zesílené intestinální stěny nebo mezenteriální masy) a následné cytologické vyšetření. Více přesnější variantou je pakcytologický otisk z bioptované masy po transmurální nebo endoskopické biopsii. Vzhledem k typickým příznakům malignity však toto platí pouze pro lymfoblastické high-grade nebolarge-granular lymfomy – není možné diagnostikovat LGAL jen na základě cytologických kritérií. Cytologie je tedy velmi specifická s vysokou pozitivní prediktivní hodnotou, ale méně senzitivní. Nelze vyloučit LSA jen proto, že bylo cytologické vyšetření po tenkojehelné aspiraci negativní. Při interpretaci bychom také měli mít v povědomí případnou sekundární zánětlivou infiltraci v důsledku primárního nádorového onemocnění nebo aspiraci lymfoidní reaktivní tkáně u nenádorových procesů v GIT (např. IBD, PLE).

Pro stanovení diagnózy je často nezbytná tkáňová biopsie s následným vyšetřením vzorku (zvláště pak u LGAL). Toho je možné dosáhnout endoskopicky nebo chirurgicky při probatorní laparotomii.

Endoskopie s sebou přináší možnost méně invazivní diagnostiky a krátké doby rekonvalescence. Je však nutné znát její limity spočívající především v kvalitě odebraných vzorků (počet a hloubka – důležité především u dobře diferencovaných lymfomů) a jejich endoskopické dostupnosti (obtížnost odběru vzorků z jejuna a ilea). Tyto faktory mohou vést k falešně negativním nebo zkresleným výsledkům. Vzhledem k možnosti segmentální lokalizace patologického procesu do jednotlivých střevních úseků by tak při podezření na alimentární LSA měl být proveden odběr více vzorků z různých úseků GIT (i při makroskopicky normálním vzhledu tkáně). U obtížně interpretovatelných vzorků (IBD nebo lymfom?) by měla být histologie doplněna o vyšetření PARR PCR.

Argumentem pro chirurgickou exploraci dutiny břišní je možnost odběru vzorků z kaudální poloviny tenkého střeva nebo ileokolického přechodu, které nejsou endoskopicky dostupné. Odběr vzorků z ilea a jejuna je v diagnostice LGAL dle některých komparativních studií zcela zásadní. Jak ze situace vyplývá, negativní nález biopsie ilea ale zároveň nevylučuje nádorový proces v jiném úseku. Byli popsáni pacienti, u kterých byl diagnostikován lymfom pouze z některých z více odebraných vzorků jednoho střevního úseku (jejunum). Při laparotomii je doporučitelné provést současný odběr vzorků z mezenteriálních mízních uzlin či jater, které mohou v některých případech pomoci k histopatologické diagnóze. Jako možná nevýhoda chirurgické laparatomie je uváděno zpoždění začátku chemoterapie o dobu zhojení bioptované tkáně střeva (obvykle 7-10 dní). Dle zkušenosti autora je však většinou doba čekání na potvrzující výsledky z histopatologického vyšetření velmi obdobá, tudíž popisovaná prodleva nečiní pacientovi zásadní problém.

Dalším pozitivem (a u některých LGAL) je u laparotomicky odebraných vzorků přítomnost všech anatomických vrstev střeva pro následné histopatologické vyšetření. U většiny pacientů s diagnostikovaným lymfomem je neoplastický proces rozšířen do hlubokých vrstev střeva, přičemž u 34% může prostupovat všemi střevními vrstvami včetnětunica muscularis. Tato hluboká lymfocytární infiltrace však byla naneštěstí zaznamenána i u některých forem IBD. Ani u precizně odebraných transmurálních vzorků tedy nemusí histopatologie přinést očekávaný výsledek. Z tohoto důvodu je vhodné doplnit některé histologicky potvrzené případy LGAL a IBD pro jejich korektní odlišení o další vyšetření – imunohistochemii nebo PARR PCR klonalitu lymfocytů.

Imunohistochemie se v současnosti zdá být metodou volby v imunofenotypizaci lymfomu psů a koček. Její interpretace u střevních bioptátů však může být u některých případů velmi obtížná a bez komplexní diagnostiky vést k nesprávným závěrům. Některé LGAL totiž vykazují smíšenou populaci B i T lymfocytů, což klinikovi dává imunohistochemicky stejný obraz jako IBD. Dle některých studií i zkušenosti autora vše ještě komplikuje fakt, že alimentární lymfom a alimentární zánět mohou koexistovat na jednom pacientovi současně. Jednoznačnou diagnózu LGAL nelze vyslovit ani na základě imunohistochemické monopopulace T-lymfocytů. Důvodem je přirozená zvýšená infiltrace T-lymfocytů v MALT (= se sliznicí asociovaná lymfatická tkáň) střeva v případech probíhajícího intestinálního zánětu.

Pro definitivní odlišení monoklonální nádorové populace lymfocytů se tak u některých komplikovaných případů v současné diagnostice jeví jako nejvhodnější upřesňující metoda PARR PCR. Dle některých autorů vykazuje až 100% sensitivitu a je schopna detekovat latentně probíhající lymfomy nezachytitelné histopatologickým vyšetřením. I přesto je nutné brát tuto metodu dle některých studií (Fukushima 2009) pouze v kontextu s výsledky dalších vyšetření. V některých případech může PARR klonalita vykazovat falešně negativní výsledky (studie Fukushimy 2009 – u alimentárních lymfomů činí její sensitivita pouze 66,7%). Důvodem může být u současně probíhajících střevních zánětů vysoká zánětlivá lymfocytární infiltrace vzorku. Ta poté vede k procentuálnímu snížení nádorových buněk a v případě, že poklesne pod hranici detekce PCR, výsledek lymfoidní populace tak vyjde falešně jako polyklonální. Dle nejnovějších studií publikovaných po roce 2012 se začíná ukazovat, že tyto studie (před rokem 2012) vykazovaly falešně nízkou sensitivitu, než je tomu nyní. Sensitivita u aktuálně používaných primerů je vyšší a stále se zvyšuje. Dalším názorem na nižší sensitivitu ve studii Fukushimi 2009 může být endoskopický odběr vzorků bez možnosti vyšetření transmurálně odebraných bioptátů. Je třeba si také uvědomit, že PARR klonalita není schopna zachytit lymfomy primárně vycházející z NK-buněk (LGLL – cytologická diagnóza!). V ČR komerčně nabízí PARR klonalitu pouze laboratoř Laboklin.

V případě, že ani PARR kłonalita nepotvrdí u suspektního případu diagnózu, je vhodné zvážit vyšetření průtokovou cytometrií (FCM).

Prognóza a terapie HGAL

U pacientů s akutními projevy obstrukce či narušením celkového zdravotního stavu s přítomností abdominální masy bývá pro jejich další přežívání nutná chirurgická intervence. Dopředu je však lepší majitele upozornit na možné zvýšené riziko dehiscence z důvodu přítomnosti nádorového infiltrátu v místě incize (i u makroskopicky nezměněné tkáně). U velké většiny případů se navíc jedná o proces střevo difuzně infiltrující. Ani úplná chirurgická excize masy (pokud je možná) tedy nevede k úplnému vyléčení pacienta. Pro snahu o docílení remise je vždy nutná následná chemoterapie.

Před započetím chemoterapie je vždy nutné přihlédnout k celkovému zdravotnímu stavu zvířete a případným konkurenčním chorobám. Všeobecný protokol stanovit nelze. Nejlépe akceptovatelným protokolem je u high-grade lymfomů psů kombinace cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin a prednison/-olon (CHOP) (Tab.1), případně pak stejná varianta s L-asparginázou (L-CHOP).

Jako možné alternativy lze u psů zvolit monoterapii doxorubicinem. Jako nejlépe fungující rescue protokol se zdá být kombinace lomustin (CCNU) 70-80mg/m2 p.o. Q21d + prednison/prednisolon. Mezi další popisované možnosti léčby lze zejména u T-fenotypu zvážit protokoly založené na perorálním podávání mastinibu, toceranibu, cyklofosfamidu nebo chlorambucilu s prednisonem. Z injekčních variant lze zmínit subkutánní aplikace cytarabinu. Výše zmíněné varianty však nejsou u lymfoblastických lymfomů protokoly primární volby, jejich nasazení by tak mělo být posuzováno individuálně dle konkrétního případu po konzultaci s veterinárním onkologem. Určitou nadějí na prodloužení průměrného času přežívání se u HGAL jeví také současné použití radioterapie dutiny břišní.

Tab.1 – CHOP protokol pro psy s alimentárním high-grade LSA

*od tohoto bodu je podáván prednison nebo prednisolon v uvedené dávce dlouhodobě
**od tohoto bodu je podávání jednotlivých chemoterapeutik po 14 dnech; použít však lze i zkrácenou
19- týdenní variantu protokolu, kdy dávkování probíhá stejně jako prvních 8 týdnů s týdenní pauzou uprostřed

Prognóza u pacientů s HGAL bývá špatná – zhruba 56% pacientů je schopno odpovědět na terapii, přičemž průměrný čas přežití činí 2-4 měsíce (v rozmezí 6-700 dnů). Některé starší studie uvádí přežitelnost ještě nižší. Současný výskyt průjmu během terapie se považuje za prognosticky negativní faktor a snižuje u těchto pacientů průměrnou dobu přežití na 2,5 měsíce oproti 30 měsícům u pacientů bez průjmu. V této studii (Rassnick 2009) však není zřetelně uvedeno, zda se jednalo pouze o pacienty s HGAL nebo mezi nimi byli LGAL. Mezi další prognosticky negativní faktory patří současný výskyt anémie, snížení folátu či sérové hladiny vitamínu B12.

Prognóza a terapie LGAL

S ohledem na chronický průběh onemocnění a absenci morfologicky změněných úseků GIT není chirurgie u většiny LGAL indikovaná. U většiny pacientů je popisovaným lékem volby kombinace chlorambucil (2-4mg/m2 1x denně p.o., po stabilizaci obden) + prednison/prednisolon. Tato kombinace s sebou nese oproti agresivnějším multiprotokolům užívaných u HGAL minimum nežádoucích účinků s mnohem delší dobou přežívání. Průměrná doba přežití s použitím tohoto a jemu podobných protokolů je u koček 1,5 až 2 roku s velmi dobrou kvalitou života. U psů větší studie zaměřená na pacienty s LGAL bohužel chybí.

Doplňková terapie a monitoring remise

V rámci doplňkové terapie bychom neměli zapomínat na inhibitory protonové pumpy (alespoň v úvodu chemoterapie) a další symptomatologickou GIT terapii, vyžaduje-li to stav pacienta. Krmivo by mělo být dobře stravitelné a chutné. Zvláště u pacientů s konkurenčně probíhajícím IBD je na místě hypoalergenní dieta. V rámci terapie je doporučeno průběžně stanovovat sérové hladiny vitamínu B12 a dle toho uzpůsobit i jeho suplementaci. V rámci sledování remise onemocnění nám jeho opětovně snížené hodnoty mohou sloužit jako negativní prognostický faktor. Kromě pravidelného stagingu včetně USG kontrol lze z dalších parametrů pro monitoring progrese AL doporučit průběžné stanovení aktivity sérové thymidinkinázy (při kompletní remisi normalizace hodnot, při recidivě opětovné zvýšení) nebo průběžné stanovování nádorového markeru AFP (při recidivě jeho zvýšení, slouží i k monitoringu metastáz nádorového onemocnění do jater). Jako nepřímý monitoring remise T-LSA může být využito sledování eosinofilie jako paraneoplastického syndromu.

Závěr

Intestinální lymfom tvoří u psů na rozdíl od koček menší procento chronických GIT pacientů. I přes to bychom toto onemocnění neměli v diferenciální diagnostice opomenout. Vzhledem k předpokládané skutečnosti transformace AL z nespecifického střevního zánětu je nutné znát úskalí diagnostiky tohoto onemocnění z důvodu korektního odlišení právě od klinicky podobných nozologických jednotek. Jedině tak je možné zahájit smysluplnou terapii postavenou na objektivních důkazech s cílem plnohodnotného prodloužení života zvířete.

V případě pomoci s řešením složitých onkologických pacientů neváhejte kontaktovat Onkologickou společnost ČAVLMZ. V případě Vašeho členství pak vše ideálně diskutujte s kolegy na aktivním fóru na facebook.com/groups/veterinarni.onkologie .

Použitá literatura

• Bonfanti U., Bertazzolo W., Bottero E. et al. Diagnostic value of cytologic examination of gastrointestinal tract tumors in dogs and cats: 83 cases (2001-2004). J Am Vet Med Assoc 2006; 229:1130-1133.
• Coyle K.A., Steinberg H. Characterization of lymphocytes in canine gastrointestinal lymphoma. Vet Pathol 2004; 41: 141-146.
• Evans S.E., Bonczynski J.J., Broussard J.D., et al. Comparison of endoscopic and full-thickness biopsy specimens for diagnosis of inflammatory bowel disease and alimentary tract lymphoma in cats. J Am Vet Med Assoc 2006; 229:1447-1450.
• Fukushima K., Ohno K., Koshino-Goto Y. et al. Sensitivity for the detection of a clonally rearranged antigen receptor gene in endoscopically obtained biopsy specimens from canine alimentary lymphoma. J Vet Med Sci 2009; 71: 1673-1676.
• Gabor L., Canfield P., Malik R. Immunophenotypic and histological characterisation of
• 109 cases of feline lymphosarcoma. Aust Vet J 1999; 77:436–441.
• Gaschen L. Ultrasonography of small intestinal inflammatory and neoplastic diseases in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2011; 41:329-344.
• Gieger T. Alimentary Lymphoma in Cats and Dogs. Vet Clin Small Anim 2011; 41: 419–432.
• Kaneko N., Yamamoto Y., Wada Y. et al. Application of polymerase chain reaction to analysis of antigen receptor rearrangements to support endoscopic diagnosis of canine alimentary lymphoma. J Vet Med Sci. 2009; 71: 555-559.
• Kleinschmidt S., Meneses F., Nolte I. et al. Retrospective study on the diagnostic value of full-thickness biopsies from the stomach and intestines of dogs with chronic gastrointestinal disease symptoms. Vet Pathol 2006; 43: 1000-1003.
• Krick E.L., Little L., Shofer F.S., et al. Description of clinical and pathological findings, treatment and outcome of feline large granular lymphocyte lymphoma. Vet Comp Oncol 2008; 6:102–10.
• Marchetti V., Benetti C., Citi S., et al. Paraneoplastic hypereosinophilia in a dog with intestinal T-cell lymphoma. Vet Clin Pathol 2005; 34: 259-263.
• Moore P.F., Woo J.C., Vernau W., et al. Characterization of feline T cell receptor gamma variable region genes for the molecular diagnosis of feline intestinal T cell lymphoma. Vet Immunol Immunopathol 2005; 106:167–78.
• Moore P.F., Rodriguez-Bertos A., Kass P.H. Feline Gastrointestinal Lymphoma: Mucosal Architecture, Immunophenotype and Molecular Clonality. Vet Pathol 2012; 49:658-668.
• Ozaki K., Yamagami T., Nomura K. et al. T-cell lymphoma with eosinophilic infiltration involving the intestinal tract in 11 dogs. Vet Pathol 2006; 43: 339-344.
• Rassnick K.M., Moore A.S., Collister K.E. et al. Efficacy of combination chemotherapy for treatment of gastrointestinal lymphoma in dogs. J Vet Intern Med 2009; 23:317-322.
• Stacy N.I., Nabity M.B., Hackendahl N. B-cell lymphoma with Mott cell differentiation in two young adult dogs. Vet Clin Pathol 2009; 38: 113-120.
• Steinberg H., Dubielzig R.R., Thomson J. et al. Primary Gastrointestinal Lymphosarcoma with Epitheliotropism in Three Shar-Pei and One Boxer Dog. Vet Pathol 1995; 32: 423-426.
• Valli V.E., Jacobs R.M., Norris A., et al. The histologic classification of 602 cases of feline lymphoproliferative disease using the National Cancer Institute working formulation. J Vet Diag Invest 2000; 12:295–306.
• von Euler H., Einarsson R., Olsson U. et al. Serum thymidine kinase activity in dogs with malignant lymphoma: a potent marker for prognosis and monitoring the disease. J Vet Intern Med 2004; 18: 696-702.
• Willard M.D. Alimentary neoplasia in geriatric dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2012; 42:693-706.
• Zwingenberger A.L., Marks S.L., Baker T.W., et al. Ultrasonographic evaluation of the muscularis propria in cats with diffuse small intestinal lymphoma or inflammatory bowel disease. J Vet Intern Med 2010; 24:289–292.

Autor

MVDr. Jakub Pfeifr
Veterinární klinika Animed
Blatnická 9, Brno
email: info@animed.cz