Alimentární lymfom koček

1. Úvod a incidence

Felinní alimentární lymfom je jedno z nejčastějších nádorových onemocnění koček (cca 20 % všech felinních neoplazií) (Schmidt 2010). Felinní alimentární lymfom představuje více než polovinu všech intestinálních neoplazií koček (Rissetto 2011). Postihuje především starší zvířata (10 let a starší) (Barrs 2012). Plemenná predispozice je známa u siamských koček (Rissetto 2011) .

2. Etiopatogenze

Většina pacientů s alimentárním lymfomem (AL) má FeLV negativní statut (Louwerens 2005). Pozitivní FeLV statut je spojen s horší prognózou v důsledku zhoršeného zdravotního stavu a reaktivace infekce při následné chemoterapii (Barrs 2012). Při zevrubnější analýze felinních lymfomů se zjistilo, že DNA proviru FeLV je detekována téměř v 70 % případů high- grade lymfomů (Weiss 2010). Role FeLV v onkogenezi felinního high-grade alimentárního lymfomu je tudíž stále otevřená. U low-grade alimentárního lymfomu se očekává asociace s IBD, alergickými onemocněními střeva a chronickou infekcí Helicobacter spp. spíše než s FeLV infekcí (Bridgeford 2008). Rovněž FIV pozitivní statut je spojen s vyšším rizikem rozvoje felinního high-grade AL (Beatty 2002).

3. Subtypy felinního alimentárního lymfomu

Z pohledu rozdílné prognózy a terapie rozlišujeme čtyři základní subtypy alimentárního lymfomu:

1. Low-grade alimentární lymfom (LGAL)
2. High-grade alimentární B-lymfom (B-HGAL)
3. High-grade alimentární T-lymfom (T-HGAL)
4. LGL alimentární lymfom (LGLL)

LGAL je nejčastější forma felinního alimentárního lymfomu a její incidence je 60 – 70% všech AL (Moore 2012). LGAL postihuje mukózu tenkého střeva a nejčastěji jejunum a ileum (Briscoe 2011). LGAL jsou spojeny s chronickou zánětlivou stimulací a jsou negativní na DNA FeLV proviru (Weiss 2010). Obtížná je jejich diagnostika, protože ve většině případů mají slizniční charakter a pouze zřídkakdy způsobují mezenteriální lymfadenopatii či nodulární intestinální změny (Moore 2012). Často je nutná endoskopická biopsie s histopatologií, imunohistochemií a PARR klonalitou. Ve více než 90 % případů se jedná o T- imunofenotyp, méně než 10 % pak připadá na B-imunofenotyp (Briscoe 2011). Vzniku LGALčasto předchází IBD a za IBD jsou klinicky často falešně zaměňovány. U T-LGAL je ve více než polovině případů nápadný epitheliotropismus (intraepitheliální uložení lymfocytů) (Moore 2012). Při odpovídající terapii je prognóza dobrá (kompletní remise téměř ve 100% případů) a střední doba přežívání přesahuje 2-3 roky (Barrs 2012). LGAL může vzácněji progredovat do HGAL.

B-HGAL má transmurální charakter, tedy infiltruje i hlubší vrstvy stěny střeva. Postihuje jak tenké střevo a žaludek, tak i kolon a ileokolickou junkci. Manifestuje se intestinální masou, mezenteriální lymfadenopatií a může infiltrovat další abdominální orgány (játra, pankreas, ledviny či slezina). Incidence B-HGAL je přibližně 15 % felinních AL (Moore 2012). Přibližně v 60% případů je izolována DNA proviru FeLV (Weiss 2010). Diagnostika je možná pomocí FNAB a PARR z postiženého segmentu střeva, mízní uzliny či dalšího orgánu. B-HGAL zcela vzácně vykazují epitheliotropismus. Střední doba remise při odpovídající terapii je přibližně 10-12 měsíců (Barrs 2012).

T-HGAL má rovněž transmurální charakter a postihuje tenké střevo, obvykle pak jejunum. Manifestuje se často intestinální masou, ale může způsobovat mezenteriální lymfadenopatii a infiltraci dalších abdominálních orgánů (játra, pankreas, ledviny či slezina) (Moore 2012). Incidence T-HGAL je méně než 10 % felinních AL (Moore 2012). Přibližně v 80% případů je izolována DNA proviru FeLV (Weiss 2010). Diagnostika je obvykle dostačující pomocí FNAB a PARR ze změněného úseku střeva, mízní uzliny či postiženého abdominálního orgánu. U T-HGAL je častý epitheliotropismus. Střední doba remise je při odpovídající terapii 8-9 měsíců.

LGLL vykazuje transmurální charakter a postihuje nejčastěji tenké střevo, obvykle jejunum. Klinicky se manifestuje intestinální masou, mezenteriální lymfadenopatií a možnou infiltrací dalších orgánů (játra, pankreas, ledviny, slezina). Incidence LGLL je nižší než 10 % felinních AL (Moore 2012). Ve většině případů jsou negativní na DNA FeLV proviru (Barrs 2012). Diagnostika je možná pomocí FNAB ze změněného úseku střeva, mízní uzliny či postiženého orgánu. Přítomná může být i neoplastická pleurálni efuze, infiltrace mediastina, kostní dřeně či plic. Diagnostický je nález azurofilních intracytoplazmatických granulí, které jsou typické pro LGL lymfocyty (large granular lymphocytes). LGL lymfocyty jsou nejčastěji T- cytotoxické lymfocyty. Cca v 10 % se jedná o NK-buňky. LGL-AL vykazují často epitheliotropismus. Střední doba remise je i při odpovídající terapii přibližně 2-3 měsíce. Klinická odpověď je zaznamenána pouze u 30 % pacientů s LGLL (Roccabianca 2006).

4. Klinické příznaky

Ve více jak 80 % případů je pozorováno hubnutí a chronické trávicí potíže(intermitentní zvracení, nechutenství, průjem či obstipace) (Barrs 2012). Klinickým vyšetřením je zjišťována abdomenalgie, palpace abdominální masy či zesílení stěny střev. Incidence palpovatelné masy je přibližně 50 % u HGAL a méně jak 10 % u LGAL (Russell 2012). U high-grade forem může být přítomná hepatomegálie, renomegálie či ikterus. Naopak u low-grade alimentárního lymfomu může být klinické vyšetření bez pozorovatelných anomálií (Gieger 2011). U pacientů se sekundární hypokobalaminémií je možné pozorovat rozvoj centrálních nervových příznaků v důsledku metabolické encefalopatie (Simpson 2012). Nízká tělesná váha (pod 3,0 kg) a přítomnost septické peritonitidy sekundárně kvůli perforaci střeva je negativní prognostický faktor a jsou spojeny s kratší dobou přežívání (Krick 2013).

5. Diagnostika

Vzhledem k vyššímu věku pacientů je u pacientů bez zásadních klinických abnormalit (abdominální masa) vhodné vyloučit další častá onemocnění prezentující se hubnutím či chronickými trávicími problémy (hyperthyreóza, chronické onemocnění ledvin, triaditida). Doporučujeme proto rutinně provádět hematologii, biochemii včetně iontů, změření tT4, fPLi a vitaminu B12 (hypokobalaminémie je spojená s horší prognózou a horší odpovědí na terapii). Hypokobalaminémie je nacházena ve 2/3 felinních AL (Maunder 2012). Z pohledu prognózy je u outdoor koček či pacientů s nejistým infekčním stavem vhodné provést vyšetření na FeLV a FIV (Barrs 2012). V indikovaných případech je možné vyšetření doplnit o parazitologické vyšetření trusu, včetně vyšetření na Tritrichomonas foetus a Giardia intestinalis. U HGAL je nalézána v cca 40% případů anémie ( z chronického onemocnění, GIT krvácení či paraneoplastická IMHA), u LGAL je anémie vzácný nález (méně jak 10 % pacientů) (Russell 2012). Nález anémie u AL je negativní prognostický faktor, který je spojen s kratší dobou přežívání (Lingard 2009, Krick 2013). Až v 75% případů je nalézánahypoproteinémie a hypoalbuminémie (PLE, hepatopatie, anorexie) (Gabor 2000, Smith 2011). Esenciálním vyšetřením je ultrazvukové vyšetření dutiny břišní. Pro HGAL/LGLL je typický nález koncentrického a symetrického trasmurálního ztluštění(masy) přibližně v 50% případů (Barrs 2012). U HGAL/LGLL je dále častámezenteriální lymfadenopatie, renomegálie a infiltrativní změny ledvin (včetně hypoechogenního lemu kůry ledvin), hepatomegálie, pankreatopatie a splenomegálie/splenopatie (heteroechogenní parenchym sleziny). U LGAL je nejčastějším nálezem ztluštění mukózy (50 až 80 % případů) s normálním vrstvením stěny střeva (Russell 2012). Patognomické pro zesílení stěny je dvojnásobná šířka ve srovnání s mukózou zdravého jedince a poměr mukóza / submukóza větší než 1 (Daniaux 2014). Ztráta stratifikace je pozorována až u 80 % HGAL, ale pouze u 20 % LGAL. Výjimkou není ani zcela nespecifický sonografický nález (až 40 % všech LGAL) (Zwingerberger 2010). Tyto nálezy nejsou zcela patognomické pro AL, vyskytují se i u těžkých forem IBD, triaditidy, abdominální mykobakteriózy či jiných neoplazií (Evans 2006). Pro definitivní potvrzení AL se jako zlatý standard používá histopatologická biopsie s imunohistochemií, která umožňuje posouzení infiltrace hlubších vrstev stěny střeva (celostěnová biopsie – full-thickness biopsy). Biopsie se nejsnáze odebírá laparotomickým přístupem z postižených orgánů. Biopsii lze provést ilaparoskopicky, laparoskopické vzorky se rutinně bioptují pouze z jejuna (Barrs 2012). Nevýhodou chirurgicky získané biopsie je nutnost odložení chemoterapie o 7 a více dní kvůli riziku intestinální dehiscence během hojení. Preoperativní nález hypoproteinémie a hypoalbuminémie není nicméně spojen s vyšší morbiditou pacientů po operaci. Nejčastější komplikací laparotomie bývá anorexie (více jak 10 %), pankreatitida či sepse (méně jak 5%) (Smith 2011). Výhodou je možnost odběru vzorků ze všech částí GIT, mízních uzlin, jater, sleziny či pankreatu (Kleinschmidt 2010). Core biopsie je u koček spojená s rizikem vagového šoku, a proto se rutinně neprovádí. U pacientů s horším klinickým stavem a výraznými orgánovými změnami lze použít k potvrzení diagnózy cytologii získanou FNAB z postiženého orgánu v kombinaci s PARR klonalitou (Russell 2012). Pro HGAL je typický cytogický nález populace atypických lymfoblastů. Senzitivita a specifita PARR klonality u koček se pohybuje okolo 80 %, respektive přes 90% (Moore 2012). V případě, že PARR kłonalita nepotvrdí u suspektního případu diagnózu, je vhodné zvážit průtokovou cytometrii (FCM) či zlatý standard v podobě histopatologického vyšetření.

PARR klonalita (PCR for antigen receptor rearrangement) umožňuje detekovat monoklonální/oligoklonální populaci lymfocytů typickou pro lymfomy (Burkhard 2013). Pro specifickou imunitní odpověď lymfocytu je důležitý gen pro imunoglobulin, Ig (B-lymfocyt) či T-buněčný receptor, TCR (T-lymfocyt). Genetická informace pro Ig/TCR není děděna v definitivní podobě, ale ve formě genových segmentů (V, D, J), jejichž spojováním se vytvoří během diferenciace lymfocytů příslušné komplexní geny, jejichž informace je překládána do primární struktury Ig/TCR (Avery 2012). Pro přestavbu genů platí princip alelické exkluze,

což v případě genu pro Ig znamená, že proces proběhne pouze na jednom chromozómu. Vzácněji nacházíme v nádorové populaci bialelickou či trialelickou rearanži. Bialelická a trialelická rearanže je jedním z vysvětlení oligoklonálního charakteru PARR některých lymfomů. U reaktivních procesů existuje značná variabilita repertoáru imunoglobulinů a T- buněčných receptorů projevující se polyklonálním charakterem PARR klonality. Naproti tomu u lymfomů vycházejících z jednoho nádorového klonu, který se rozšířil a v populaci převážil, je tato variabilita redukována na monoklonální či oligoklonální repertoár (Byers 2008). Výhodou PARR je možnost provedení z fixovaného materiálu (cytologický preparát, vzorek ve formalínu či parafínový bloček), což umožňuje provést vyšetření PARR klonalitou kdykoliv a z čehokoliv. V ČR komerčně nabízí PARR klonalitu pouze laboratoř Laboklin. Pro potvrzeníLGLL je často dostačující pouze cytologie získaná FNAB ze změněného orgánu. Typickým nálezem jsou velké granulární lymfocyty (LGL) vyznačující se přítomností azurofilních granul v cytoplazmě. Tato granula jsou nejsnáze viditelná při cytologii, naopak histopatologické vyšetření tato granula většinou neidentifikuje. Pro zvýšení specifity je možné cytologii doplnit o PARR klonalitu. Diagnózu LGAL nelze provést pomocí FNAB a cytologie. Pro diagnózu LGAL je kromě laparotomicky získané biopsie možné provedení endoskopicky asistované biopsie s následnou histopatologií a imunohistochemií (Russell 2012). U řady případů nelze ani takto definitivně odlišit těžkou formu IBD od LGAL, a proto je diagnostiku vhodné doplnit o PARR klonalitu, kterou lze provést i z fixovaných histopatologických preparátů (Kiupel 2011). Dle řady studií je cca 15 % IBD diagnostikovaných z full-thickness biopsie přehodnoceno díky IHC jako LGAL. Následné použití PARR klonality zvyšuje senzitivitu o 30-60 % (Kiupel 2011, Briscoe 2011). Naopak histopatologicky diagnostikovaný LGAL bývá díky IHC a PARR klonalitě v 5%, respektive 10% případů, přehodnocen jako IBD (Evans 2012). U necelé poloviny pacientů se vyskytuje LGAL současně s IBD a v některých oblastech střeva nemusí být LGAL vůbec detekovatelný (Briscoe 2011, Scott 2011). Pro zvýšení senzitivity endoskopické biopsie se doporučuje odebrat bioptáty z 5-6 míst proximální části střeva (duodenum) a současně 5-6 bioptátů ilea, respektive kolonu. Nejčastějším místem výskytu LGAL je jejunum a ileum (70 – 90 % LGAL), proto je pro stanovení definitivní diagnózy klíčová nejenom gastroduodenoskopie, ale i kolonoskopie s biopsií ilea (Kleinschmidt 2010, Briscoe 2011).

Nevýhodou endoskopické biopsie je technicky neproveditelný odběr z jejuna. Senzitivita endoskopické biopsie je výrazně ovlivněná kvalitou a množstvím odebraných bioptátů (Barrs

2012). Kombinovaná diagnostika (HP, IHC a PARR klonalita) je doporučena u všech případů lymfocytoplazmocytární enteritidy, kde nelze definitivně vyloučit LGAL a u pacientů s IBD rezistentních na standardní terapii (Kiupel 2011).

Hypokobalaminémie je častým následkem těžkého postižení distální části jejuna a ilea a je běžná u felinních pacientů s AL. Neléčená hypokobalaminémie je spojená s horším přežíváním pacientů a nižší odpovědí na chemoterapii. U pacientů s AL či IBD je proto doporučováno rutinní měření vitaminu B12 (Barrs 2012).

6. Terapie

Chirurgická excize má své místo u lokalizovaných, snadno excidovatelných AL s rizikem spontánní perforace či mechanické obstrukce. Nevýhodou chirurgické excize je nutnost odložení chemoterapie o 7 a více dní kvůli riziku intestinální dehiscence během hojení. Tento přístup je spojen rovněž s nejvyšším rizikem morbidity. Pacienti podstupující chirurgickou excizi lymfomu s následnou chemoterapií mají stejnou dobu přežívání jako pacienti podstupující pouze chemoterapii (Barrs 2012).

Nejlepších terapeutických výsledků lze dosáhnout u HGAL/LGLL pomocí multimodální chemoterapie na bázi LCHOP (L-asparagináza, cyklofosfamid, vincristin a doxorubicin) či CHOP, kdy lze u přibližně 3/4 HGAL pacientů dosáhnout klinické odpovědi (kompletní či parciální remise v 50 %, respektive 25% případů). Klinická odpověď na chemoterapii je nižší u T-HGAL než u B-HGAL. Nejnižší je u LGLL, kde klinické odpovědi dosahuje pouze 30 %“ pacientů. Dosažení kompletní remise je pozitivní prognostický faktor ovlivňující celkovou dobu přežívání pacientů (Gustafson 2014). Např. u B-HGAL je délka přežívání u kompletní a parciální remise 1,5 roku, respektive 3 měsíce. Klinická odpověď pacienta na chemoterapii během prvních 4-5 týdnů koreluje s delší střední dobou přežívání pacientů: 1,5 roku u respondentů versus 3 měsíce u nonrespondentů (Waite 2013). Rovněž úbytek váhy vyšší než 5 % během prvních dvou měsíců léčby je negativní prognostický faktor a koreluje s horším přežíváním pacientů (Krick 2011). Narozdíl od psů jsou doxorubicin a L-asparagináza méně účinné v monoterapii, jako součást multimodálního protokolu ale zvyšují četnost a délku kompletní remise a dobu přežívání pacientů (Moore 2013). U vystresovaných pacientů lze místo intravenózní aplikace zvážit intraperitoneální COP protokol (cyklofosfamid, vinkristin a prednisolon), kdy doba přežívání a nežádoucí účinky chemoterapie jsou srovnatelné s intravenózní aplikací. Specifické nežádoucí účinky spojené s intraperitoneální aplikací nebyly u COP protokolu pozorované (Teske 2014). Nevýhodou vinkristinu začleněného do většiny používaných multimodálních protokolů pro terapii HGAL je zvýšené riziko alimentární toxicity (necelá polovina pacientů), která je o to vyšší, že pacienti s AL jsou nejčastěji prezentováni pro trávicí potíže. Substituce vinkristinu za vinblastin je spojena se stejnou terapeutickou efektivitou, ale výrazně nižším rizikem alimentárních nežádoucích účinků (cca 10 % pacientů) (Krick 2013). U pacientů rezistentních na COP/CHOP/LCHOP protokol lze jako rescue protokol použít lomustin. Tato informace se týká především T-HGAL a LGLL, které dosahují nižší klinické odpovědi na chemoterapii primární volby. Střední doba přežívání HGAL na lomustinu je přibližně 6 měsíců (Dutelle 2012). Pro zvýšení četnosti klinické odpovědi HGAL lze v kombinaci s chemoterapií použít radioterapii dutiny břišní (2-3 frakce), kdy míra kompletní remise dosahuje téměř 90 % (Le Wiliams 2010, Parshley 2011). Pro terapii LGAL se používá kombinace chlorambucilu a prednisolonu. Kompletní remise je dosaženo ve více jak 95 % případů a střední doba přežívání je 2-3 roky (Stein 2010). Podávání chlorambucilu je pouze zřídkakdy spojeno s nežádoucími účinky, a proto je chemoterapií volby pro LGAL. Alternativně lze použít cyklofosfamid s prednisolonem, kdy lze dosáhnout kompletní remise téměř u 100% pacientů. Jako rescue protokol pro pacienty rezistentních na chlorambucil a cyklofosfamid se používá lomustin či vinblastin (Stein 2010).

7. Podpůrná terapie

Řada pacientů je prezentována s akutními či chronickými trávicími potížemi, jejichž symptomatika se s indukcí terapie často zhorší. Klíčové je tak zvládnutí anorexie a dalších trávicích potíží na počátku léčby. Možné je podávání stimulátorů apetitu jako je cyproheptadin či mirtazapin (dávkování Plumbs 2014). Prednisolon, který je součástí většiny chemoterapeutických protokolů, působí rovněž stimulací apetitu. Jakoantiemetikum se podává obvykle metoklopramid, maropitant, ondansetron nebo jejich kombinace (dávkování Plumbs 2014). Pro potlačení průjmu je nejvhodnějsí podávat tylosin nebo metronidazol. V nejtěžších případech anorexie se přistupuje k zavedenínosojícnové či jícnové sondy. U pacientů s hypokobalaminémií je vhodná substituce vitaminu B12 (Simpson 2012). Pacienti s felinním alimentárním lymfomem trpí často chronickými bolestmi. Vhodné je volit multimodální analgetickou terapii s co nejnižším sedativním působením na pacienta. Z tohoto pohledu jsou často nevhodné vyšší dávky opioidů či gabapentinu. Z opioidů se nejčastěji pro chronický management používá tramadol či butorfanol. Analgetický efekt má prednisolon, který je součástí většiny chemoterapeutických protokolů. COX-2 inhibitory není vhodné podávat společně s prednisolonem a ani kvůli nežádoucím účinkům na sliznici trávicího traktu. Mírný analgetický efekt při viscerální bolestivosti má maropitant. Pokud tato analgézie nestačí, lze přidat gabapentin, amantadine či amitryptylline dle doporučeného dávkování (Withrow 2013, Plumbs 2014).

8. Monitoring remise

K monitoringu úspěšné terapie lze kromě klinických příznaků, sonografických nálezů u HGAL/LGLL dále používat měření sérové hladiny thymidinkinázy, která je u lymfomu ve srovnání se zdravými kočkami, pacienty s IBD či jiným nádorovým onemocněním výrazně zvýšená. Při kompletní klinické remisi se hodnota thymidinkinázy normalizuje a zvyšuje se opět s recidivou pacienta (Taylor 2013). Měření sérové thymidinkinázy v ČR pro veterinární účely poskytuje laboratoř Vedilab. Nepřímo lze k měření klinické remise použít u pacientů s předchozí hypokobalaminémií měření vitaminu B12 (Maunder 2012). Toto měření v ČR nabízí celá řada veterinárních laboratoří.

9. Závěr

Felinní alimentární lymfom patří k nejčastějším maligním neoplaziím koček. Předpokladem úspěšné terapie a přesnější predikce prognózy je důkladná a racionální diagnostika s cílem odlišit jeden ze čtyř základních subtypů AL a identifikovat negativní a pozitivní prognostické markery. Terapii felinního alimentárního lymfomu doporučujeme vždy diskutovat se specializovaným veterinárním onkologem zastoupeným v ČR mimo jiné Onkologickou společností ČAVLMZ. Cílem každé onkologické terapie je zlepšení kvality života pacienta, proto doporučujeme používat na důkazech založené onkologické standardy a eliminovat potřebu subjektivních diagnostických a terapeutických postupů.

10. Take home mesasage (klíčové informace)

1. Felinní alimentární lymfom je jedna z nejčastějších maligních neoplazií koček.
2. Pozitivní FIV a FeLV statut je spojen s vyšším rizikem vzniku lymfomu a koexistence felinního lymfomu, FeLV a/nebo FIV je spojená s horší prognózou pacienta.
3. Pomocí odpovídající diagnostiky odlišujeme čtyři základní subtypy lymfomu: LGAL, B- HGAL, T-HGAL a LGLL, které mají odlišnou patogenezi, morfologické a anatomické uspořádání, prognózu a terapii.
4. Vzájemné odlišení čtyř základních subtypů je předpokladem pro úspěšnou léčbu.
5. Přítomnost anémie, nízké tělesné váhy, úbytek váhy během indukce terapie a hypokobalaminémie jsou spojeny s horší prognózou pacienta.
6. Stanovení vitaminu B12 se provádí jako součást rutinního stagingu pacientů s AL. Při potvrzení hypokobalaminémie doporučujeme zahájit odpovídající substituci.
7. Esenciálním zobrazovacím vyšetřením pro diagnostiku AL je ultrazvukovové vyšetření dutiny břišní. Pro HGAL/LGLL je typický nález koncentrického trasmurálního ztluštění.
8. Normální výsledek klinického a sonografického vyšetření nevylučuje přítomnost AL. Při přetrvávajícím podezření je vhodné provést endoskopické vyšetření či probatorní laparotomii.
9. Zlatým standardem pro potvrzení AL je histopatologie v kombinaci simunohistochemií a v nejistých případech doplněná o PARR klonalitu.
10. Pro zvýšení senzitivity endoskopie pro diagnózu LGAL je vhodné provést odběr multipních bioptátů z žaludku, duodena, ilea a kolonu.
11.  Alternativně lze pro potvrzení HGAL a LGLL použít kombinaci cytologie získané punkcí změněného orgánu a PARR klonality.
12. Chirurgická excize má své místo pouze u lokalizovaných, snadno excidovatelných AL s rizikem spontánní perforace či mechanické obstrukce.
13. Terapií volby u HGAL/LGLL je multimodální chemoterapie na bázi LCHOP, CHOP či COP protokolu.
14. Dosažení kompletní remise a klinická odpověď na léčbu již v prvních týdnech chemoterapie je spojena s lepší prognózou pacientů.
15. U pacientů se závažnými trávicími potížemi před chemoterapií či v důsledku chemoterapie je možné substituovat vinkristin za vinblastin.
16. Pro HGAL/LGAL rezistentních na primární chemoterapii se doporučuje chemoterapie lomustinem.
17. Terapií volby u LGAL je chemoterapie na bázi chlorambucilu a prednisolonu.
18. U LGAL nereagujících na chlorambucil se doporučuje jeho substitucecyklofosfamidem.
19. Pro zlepšení klinické odpovědi lze chemoterapii HGAL / LGLL kombinovat sradioterapií.
20. K monitoringu remise je možné použít kromě klinického stavu, ultrasonografického vyšetření i měření sérové hladiny thymidinkinázy.