Epiteliotropní lymfom

Úvod

Některé kožní neoplastické procesy mohou způsobovat řadu klinických projevů imitujících jiná kožní onemocnění, a to díky infiltraci epidermis a  folikulárního epitelu neoplastickými buňkami. „Klasické“ nodulární změny nemusí být vůbec vyjádřeny nebo se objevují až v konečném stadiu onemocnění. Jedná se zejména o epiteliotropní kutánní T-c lymfom, kterému budou věnovány následující řádky.

Kožní lymfom je označení pro heterogenní skupinu onemocnění s různými klinickými projevy a s různou prognózou. Obecně lze rozdělit kožní lymfomy na dva velké subtypy, a to epitelitropní a nonepiteliotropní lymfom. Epiteliotropní lymfomy u psů jsou tvořeny výhradně T lymfocyty (angl. cutaneous epitheliotropic T cell lymphoma – CETCL), nonepiteliotropní mohou pocházet jak z B, tak T řady. Epiteliotropní CTCL je relativně vzácné onemocnění starých psů, které je velmi dobře charakterizované a poměrně snadno histopatologicky diagnostikovatelné, nicméně klinické projevy onemocnění mohou být velmi rozmanité, mohou imitovat řadu zánětlivých a alopetických kožních procesů a tím pádem je často k dermatopatologickému vyšetření přistoupeno až v pozdních stadiích procesu anebo vůbec.

Etiopatogeneze, klasifikace

Neoplastickými buňkami u CETCL jsou maligně změněné epteliotropní T lymfocyty rezidentní v epidermis, folikulárním epitelu a jiných epiteliálních tkáních jako je epitel nosu, dutiny ústní apod., tzv. epidermis homing T- cells. U zdravého pacienta jsou tyto T lymfocyty důležitou součástí SALT a zajišťují obranné funkce v epidermis. Imunofenotyp neoplastických buněk u psů je nejčastěji CD8+, TCR . Největší podíl na objasnění etiopatogeneze u psů má tým prof. P.F. Moora z University of California, Davis, detailnější informace a literatura týkající se imunologie a fenotypizace lze nalézt na webových stránkách university v Davisu (http://www.vetmed.ucdavis.edu/faculty/results.cfm?fid=13090 ), současně odkazuji na literaturu na konci textu.

U psů a koček, kromě epidermotropismu T lymfocytů, způsobujícího erytém, depigmentaci, exfoliaci, plaky, eroze, ulcerace a v pozdějších stadiích noduly, dochází též k výraznému folikulotropismu. Totální infiltrace folikulárního epitelu neoplastickými T lymfocyty způsobuje poškození folikulu a interferuje s funkcemi folikulů s následným vznikem alopecie.

CETCL se dále na základě histopatologie a agresivity rozděluje na 3 subtypy, nicméně zcela nejčastějším typem je tzv. mycosis fungoides. Všechny názvy jsou odvozeny z humánní medicíny:

1. Mycosis fungoides (nejčastější, “klasická” forma CETCL) – MF má obecně velmi pomalý průběh a doba přežívání je 3 měsíce až 4 roky od diagnostiky.
2. Pagetoidní retikulóza – histopatologicky dochází k infiltraci prakticky pouze epidermis, klinicky je charakterizována erytematózními makulami a plaky, může být lokalizovaná a jedná se o nejméně agresivní , tzv. indolentní formu CETCL.
3. Sézaryho syndrom – vysoce agresivní generalizovaný CETCL s přítomností neoplasticky změněných T-lymfocytů v krvi a lymfatickém systému

Predispozice

Predisponovanými plemeny jsou německý boxer a anglický kokršpaněl, nicméně onemocnění se vyskytuje u jakéhokoli plemene. Predisponujícím faktorem je taktéž atopická dermatitida (AD). U pacientů s AD je 10x vyšší incidence MF než u pacientů bez AD, předpokládá se, že hyperreaktivita epidermotropních T lymfocytů u AD může vést k jejich maligní transformaci.  MF je onemocnění starších pacientů, průměrný věk nástupu onemocnění je  9-12 let.

Klinické příznaky

Onemocnění se může projevovat klinicky různým fenotypem. Jednotlivé formy se často kombinují a dochází k progresi z jedné formy do jiné, díky disseminaci neoplastických buněk. Všechny kožní formy mohou být pruritické, a to až intenzivně. Nejčastější fenotypy jsou následující:

• exfoliativní erytroderma (šupinatění, erytém) a multifokální alopecie s distribucí kdekoli na těle včetně generalizace (Obr. 1)
• mukokutánní depigmentace, eroze, ulcerce –   distribuce: víčka, planum nasale, pysky (Obr. 2)
• noduly a/nebo plaky – distribuce zejména na trupu a hlavě (Obr. 3)
• orální erytém sliznice, ulcerace (Obr. 4)
• jednotlivé erytematózní makuly až plaky – zejména u pagetoidní retikulózy (Obr. 5)

Diagnostika

Na základě klinických příznaků a věku nástupu problému lze vyslovit suspektní diagnózu MF, nicméně ke stanovení konečné diagnózy je nutno provést další laboratorní vyšetření a to zejména cytologické a histopatologické vyšetření kožního bioptátu. Imunohistochemické vyštření s typizací specifických buněk je vhodné u případů, které nemají zcela diagnostickou histopatologii.

1. Cytologie

Cytologické vyšetření je orientační, nicméně může výrazně dále posunout diagnostiku směrem k MF. V řadě případů však vůbec nemusí být cytologicky přítomny neoplastické buňky (např. u ulcerovaných změn, kde mohou převládat zánětlivé buňky s bakteriemi). K cytologickému vyšetření lze odebírat vzorky pomocí otisku sklíčka (exfoliativní, erozivní, ulcerované léze), lepící pásky (exfoliativní léze) a tenkojehlové (aspirační) biopsie (plaky, noduly, tumory, ale i exfoliativní léze). Barvení pomocí modifikovaného Wrightova barvení (DiffQuik, Haemacolor) je dostačující a cytologicky lze pozorovat hypercelularitu s uniformní populací jednotlivých lymfoidních kulatých buněk střední až větší velikosti, charakterizovaných kulatým, někdy ledvinitým jádrem s nepravidelnou distribucí chromatinu, zvýšeným N/C poměrem a malým množstvím intenzivně bazofilní cytoplazmy. Obvykle je přítomna anizokaryóza s množstvím jadérek a anizocytóza (obr. 6). K potvrzení diagnózy je však nutno provést histopatologické vyšetření kožních bioptátů, navíc histopatologie může dále typizovat jednotlivé subtypy CETCL.

2. Kožní biopsie a dermatohistopatologie, případně imunohistochemie

Dermatohistopatologické vyšetření je u rozvinutého onemocnění diagnostické, nicméně počáteční CETCL (před vznikem zjevné neoplastické malformace buněk) může být výjimečně histologicky zaměněn za  lupus a lékové reakce. K dermatopatologickému vyšetření je vhodné odebrat minimálně 3-5 kožních bioptátů nejlépe z různých stadií procesu, nejméně vhodné jsou ulcerované změny, u kterých může docházet k sekundární infekci a výraznému překrytí primárního procesu zánětlivým infiltrátem.

CETCL je charakterizován kutánním infiltrátem tvořeným neoplastickými lymfocyty s různým stupněm epiteliotropismu, který může postihovat epidermis, slizniční epitel, stěnu chlupových folikulů a kožní žlázy. V řadě případů je výraznější folikulotropismus než epidermotropismus. Lymfocyty jsou různě velké (20-30 m) obvykle s kulatým jádrem, nicméně jádro může být vmáčklé, ledvinité nebo nepravidelné. Obvykle jsou prominentní jadérka, ojediněle mohou být pozorované mitózy. Cytoplazma je obvykle přítomna v malém množství, eozinofilní, nicnéně mohou být případy charakterizované velkým množstvím světlé, amfofilní cytoplazmy. Narozdíl od zánětlivých procesů nejsou u CECTL likvidována adnexa, ale dochází k jejich obliteraci (obr. 7). Současně se může vyskytovat celá řada sekundárních změn, jako je hyperkeratóza, apoptózy, spongióza ad. V dermis je obvykle přítomen stejný lymfocytární infiltrát jako v epidermis, zejména subepidermálně a periadnexálně, nicméně u pagetoidní retikulózy zcela chybí.

Imunohistochemické vyšetření se obvykle používá pouze u ne zcela diagnostických případů k upřesnění diagnózy a pro výzkumné účely.

Terapie

Bohužel, veškeré terapeutické postupy jsou pouze paliativní, neexistuje léčba, která by zajistila trvalou remisi. Srovnávací studie poukázaly na fakt, že doba přežívání pacientů léčených antikancerózními terapeutiky a pacientů neléčených nevykazuje statistické rozdíly. Veškerá používaná léčba je tím pádem pouze paliativní. Pouze u ojedinělých, časně diagnostikovaných lokalizovaných procesů (např. pagetoidní retikulóza), může mít kompletní chirurgická excize nebo radiační terapie, šanci na úspěch.

Cytotoxická chemoterapie u MF

U méně rozsáhlých lézí lze použít s paliativním účinkem lokálně retinoidy nebo imiquimod

Systémová chemoterapie nejčastěji využívá alkylační látku  lomustine (CNNU) +/- současně s glukokortikoidy. Existuje řada studií poukazujících na dobrý dočasný účinek lomustinu. Jedna ze studií provedená s lomustinem na několika desítkách pacientů používá lomustine p.o. jedenkrát za  3 týdny v dávce 65-70 mg / m2  po dobu 3-6 měsíců, nicméně protokoly u jednotlivých studií se mírně odlišují a před aplikací doporučuji konzultovat literaturu (viz níže). Lomustine  je relativně dobře tolerován, nicméně vždy po aplikaci je nutný monitoring pacienta po dobu min. 24 hod. Před každou aplikací je vhodné provést kontrolu základních hematologických a biochemických parametrů. Klinická remise v dané studii je popisována u 80% pacientů (25% kompletní, 55% parciální), nicméně průměrná doba přežívání od Dg.  Je pouze 6 měsíců (1-24 měsíců), která se prakticky neliší od doby přežívání u neléčených pacientů.

Kromě lomustinu lze u pacientů paliativně použít glukokortikoidy v antiinflamačních dávkách, současně se používají i nenasycené mastné kyseliny, ale jejich efekt je diskutabilní. V humánní medicíně se používají retinoidy, které snad mají určitý efekt i psů.  Kombinace chemoterapie – protokoly používané u psích lymfomů, jsou u CETCL neúčinné.

Pokud se u pacienta vyskytnou komplikace, jako je pyodermie, bolest apod., je vhodné používat lokální antibakteriální šampony a celkově antibiotika, u bolestivých případů je vhodná celková analgesie. U exfoliativních procesů lze použít antiseboroické šampony pro jejich paliativní účinek.

Prognóza

CETCL je nevyléčitelné onemocnění, s prakticky stoprocentní mortalitou, nicméně doba přežívání je několik měsíců až 4 roky od stanovení diagnózy bez ohledu na to, zda pacient je či není léčen. Velmi ojedinělé lokalizované případy mohou být vyléčeny kompletní chirurgickou excizí, taktéž existují sporadické zprávy o spontánní remisi, nicméně v řadě těchto případů se s velkou pravděpodobností nejednalo o CETCL, ale jiné lymfocytární kožní zánětlivé procesy chybně histiopatologicky diagnostikované jako MF.

Doporučená literatura

• Miller WH, Griffin CE, CampbellKL. Muller and Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th edn. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 2013: 810-815.
• Martin PD, Argyle D J. Advances in the management of skin cancer. Veterinary Dermatology 2013, 24: 173–e38.
• Fontaine J., Heimann M. and Day M J. Canine cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma: a review of 30 cases. Veterinary Dermatology 2010, 21: 267–275.
• Moore PF, Affolter VK, Graham PS and Hirt B. Canine epitheliotropic cutaneous T-cell lymphoma: an investigation of T-cell receptor immunophenotype, lesion topography and molecular clonality. Veterinary Dermatology 2009, 20: 569–576.
• Fontaine J, Bovens C, Bettenay S et al. Canine cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma: a review. Veterinary and Comparative Oncology 2009; 7: 1–14.
• Santoro D, Marsalla R, Hernandez J. Investigation on the association between atopic dermatitis and the development of mycosis fungoides in dogs: a retrospective case-control study. Veterinary Dermatology 2007; 18: 101–6.
• Williams LE, Rassnick KM, Power HT et al. CCNU in the treatment of canine epitheliotropic lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 2006; 20: 136–43.
• Risbon RE, De Lorimier LP, Skoruski K. Response of canine cutaneous epitheliotropic lymphoma to lumustine (CCNU): A retrospective study of 46 cases (1999–2004). Journal of Veterinary Internal Medicine 2006; 20: 1389–97.
• Bhang DH, Choi US, Kim MK et al. Epitheliotropic cutaneous lymphoma (Mycosis fongoides) in a dog. Journal of Veterinary Science 2006; 7: 97–9.
• De Lorimier LP. Updates on the management of canine epitheliotropic cutaneous T-cell lymphoma. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 2006; 36: 213–28.
• Gross TL, Ihrke PJ, Walder EJ et al. Skin Diseases of the Dog and Cat – Clinical and Histopathologic Diagnosis, 2nd edn. Oxford: Wiley-Blackwell, 2005: 876–88.
• Fournel-Fleury C, Ponce F, Felman P. Canine T-cell lymphomas: a morphological, immunological, and clinical study of 46 new cases. Veterinary Pathology 2002; 39: 92–109.
• Murphy KM, Olivry T. Comparison of T-lymphocyte proliferation in canine epitheliotropic lymphosarcoma and benign lymphocytic dermatoses. Veterinary Dermatology 2000; 11: 99–105.
• Moore AS, London CA, Wood CA et al. Lomustine (CCNU) for the treatment of resistant lymphoma in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 1999; 13: 395–8.
• Foster AP, Evans E, Kerlin RL et al. Cutaneous T cell lymphoma with Sézary Syndrome in a dog. Veterinary Clinical Pathology 1997; 26: 188–92.
• Moore PF, Affolter VK, Olivry T et al. The use of immunological reagents in defining the pathogenesis of canine skin diseases involving proliferation of leukocytes. In: Kwochka KW, Willemse T, von Tscharner C, eds. Advances in Veterinary Dermatology, Vol. 3. Oxford, Butterworth-Heinemann Press, 1996: 77–94.
• Moore PF, Olivry T, Naydan D. Canine cutaneous epitheliotropic lymphoma (mycosis fungoides) is a proliferative disorder of CD8+ T cells. American Journal of Pathology 1994; 144: 421–9.
• Beale KM, Bolon B. Canine cutaneous lymphosarcoma epitheliotropic and non epitheliotropic, a retrospective study. In: Ihrke PJ, Mason IS, White SD, eds. Advances in Veterinary Dermatology, Vol. 2. New York, Pergamon Press, 1993: 273–84.
• Willcock BP, Yager JA. The behaviour of epidermotropic lymphoma in twenty five-dogs. Canadian Veterinary Journal 1989; 30: 754–6.

Autor

MVDr. Jan Rybníček DipECVD MRCVS
Veterinary Dermatology & Dermatopathology Service
Padochov 175
664 91 OSLAVANY – IVANČICE
e-mail: janrybnicek@volny.cz